Câncer de garantia, o câncer de garantia.

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Abstrato

IGF-1R; insulin-like growth factor; terapia de Combinação; Resistência à droga; sarcoma de Ewing

1. Introdução

2. Receptor de IGF-1R Família

2.1. IR e IGF-1R Receptores

A cristalografia de Raios-X resolveu um Estrutura tridimensional de RI [12] e o IGF-1R [13, 14] in Ambos OS SEUS ESTADOS NAO fosforilados (inactivas) e fosforilados. A a-Domínios de Ligação Ao Ligando de IR e o IGF-1R São Puramente extracelular, enquanto Que o Domínio inclui beta-extracelulares, transmembranares e intracelulares Segmentos – este Último E Composto Por Um Domínio cinase e Duas Regiões reguladoras. A Região reguladora Mais proximal justa-membrana servir Como hum locais de Ancoragem parágrafo Proteínas adaptadoras Tais Como um IRS-1 e SHC, Ao Passo Que Uma Outra Uma inclui distal ansa de ACTIVAÇÃO Capaz de actuar Como hum pseudosubstrate autoinhibitory Que bloqueia o local, de Ligação de tirosina não inactivo, confirmação Fechado Até Que ocorra uma trans-fosforilação. O Mecanismo exacto de induzida cabelo Ligando de trans-fosforilação do heterodímero α β-IGF-1R adjacente NÃO E claro, mas PENSA-Se que ocorrer POR Meio de oligomerização do receptor OU Alterado alteração conformacional de heterodímeros de pré-Acoplados [15, 16] .

2.2. Ligantes e Proteínas de Ligação a IGF

2.3. Sinalização a jusante

3. IGF-1R e Câncer: via de Sinalização & -Agente único de terapia-Alvo

Dada a CAPACIDADE de IGF-1R parágrafo Iniciar Ambas As Cascatas de Sinalização Normais e patológicas, IGF-1R e OS SEUS Mediadores a jusante TEM, Naturalmente, a SIDO amplamente implicado na Contribuição parágrafo Varias Doenças malignas e were investigados Como potenciais Alvos Terapeuticos ágora parágrafo Mais de Duas Décadas. Altos níveis de IGF-1 TEM Sido encontrados EM Vários subtipos de sarcoma [32, 33] EO IGF-1R uma sobre-expression em Câncer da mama, do pulmão, da próstata, OU fazer cólon foi demonstrado Acelerar a Progressão do Cancro [34 -37] e permitir O Crescimento Independente de Ancoragem [17]. Por Outro Lado, Síndromes congênitas, resultando em IGF-1 OU Deficiência de hormona de Crescimento provável conferir Efeitos protetores [38, 39].

O FUNCIONAMENTO interno do Complexo de IGF-1R maquinaria share molecular semelhanças consideráveis ​​Entre carcinomas e sarcomas, tanto do Ponto de vista míope Ao nivel de interacções proteína-proteína biologicamente conservados that PODE Ser entendida com especificidade Razoável, e do Ponto de Vista superior, de Uma ‘Sinalização de Rede’, that PODE Ser antecipado PARA O Progresso, se NÃO determinística, cabelo Menos soluço Regras estocásticos recolhidos em ano de escrutinio Científico. No entanto, Uma Complexidade biologicamente Existe NÃO APENAS de hum tipo de Câncer Para o Próximo, mas also, Como E frequentemente o Caso, between de forma assíncrona responder Tumores Dentro fazer MESMO Paciente.

Para Além das Diferenças intrínsecas PRESENTES sem IGF-1 via em si (POR Meio de alterações na Expressão do IGF-1R, o Seu Ligando, a IGFBPs, OU efectores a jusante, Por Exemplo), Tais alterações Só explicar parcialmente a Sensibilidade variada e orientada PARA O IGF-1 terapias. Diferenças extrínsecas Independente da via de IGF-1R, Tais Como HER2 / neu OU ACTIVAÇÃO de EGFR de mama OU Câncer de pulmão, respectively, provavelmente desempenham hum papel Mais Importante Uma Vez Que cessos Caminhos MUITAS vezes servem Como o princípio regulador de Seu fenotipo maligno . Sob Cenário esse, o IGF-1 via, teoricamente, redundante seria, por e em grande parte de Repouso, comeu Que a principal via Torna-se prejudicada, espontaneamente OU Secundária uma Intervenção Terapêutica. Em jornal Última Análise, ENTÃO, a importancia do IGF-1 de Sinalização PODE variar enormemente Entre OS Tipos de Câncer e, MESMO TEMPORARIAMENTE Dentro do tumor de hum Paciente, se a pressao selectiva E Aplicada POR Meio de segmentação terapêutico.

3.1. carcinomas

Entre carcinomas, IGF-1R segmentação TEM SIDO Muito Bem assessed na mama, pulmão, cólon e Câncer de pâncreas e numerosos Comentários esbocei Seu Impacto, OU SUA falta, em Detalhe lugar em Outro. Portanto, APENAS INFORMAÇÕES limitadas estao resumidas a Seguir Para ilustrar Como dupla terapia-Alvo provavelmente poderia Ser benefico, dada a Interação multifacetada Entre uma via de IGF-1R e Outros Que convergem parágrafo MAPK OU mTOR.

3.1.1. Câncer de mama

Alta Expressão de IGF-1R observada foi em Linhas de Células de Cancro da mama e Amostras de Tecido humano, Levando Ao aumento da Actividade Desta via [40]. Assim Como PODE ocorrer Receptores de IGF-1R Híbridos / IR, IGF-1R PODE emparelhar com ErbB2 OU EGFR parágrafo Formar Receptores Híbridos Funcionais capazes de melhorar Mediadores a jusante de Sobrevivência e proliferação (ciclinas, E2F4, survivin, HIF1a, Bcl2, Bax, c-myc, etc.) [27, 41, 42]. IGF-1R uma sobre-Expressão TEM SIDO Associada com a Resistência Ao trastuzumab e pertuzumab terapias in vitro [43 -45] eA SUA inibição, Por Meio de IGF-1R Alvo Pequeno ARN interferente (siRNA) OU tirosina quinase (Como NVP-AEW541 ) Parece contrariar cessos MECANISMOS de resistência [46, 47]. ASSIM, Existe Uma forte racional parágrafo Duplo direcionamento de IGF-1R e ErbB2 página Outros UO EGFR em Cancro da mama OU carcinomas, Tais Como o Cancro do pulmão [48].

3.1.2. Câncer de próstata

3.1.3. Câncer de colo

3.1.4. Câncer de pâncreas

3.1.5. Câncer de pulmão

3.2. sarcomas

Embora hum anticorpo monoclonal de ratinho (αIR-3) foi Primeiro demonstrado Ser Eficaz in vivo contra rabdomiossarcoma em 1986 Tradução: Para uma clínica foi lento, Secundária à humano anti-rato Formação Ab. Pequena molécula Alvo de IGF-1R tinham Diferentes Desafios, Relacionados com a Estreita homologia Entre IGF-1R e IR Nos Domínios TK. Usando Uma classe de Completamente humanizado anti-IGF-1R Ab, possibilitada atraves de Tecnologias recombinantes, taxas de RESPOSTA clínica Inesperadamente Elevadas parágrafo subtipos de sarcoma (especificamente EWS e osteossarcoma) Interesses renovaram Acadêmicos em IGF-1R terapias direcionadas e, consequentemente, Uma Quase Dúzia fase I / II dos Ensaios estao ACTUALMENTE em curso de Avaliação de IGF-1R Alvo Anticorpos monoclonais (mAb) Ou de Moléculas Pequenas Para o Tratamento de EWS [84, 85]. Evidência pré-clínica Sugere Que a Sinalização do IGF-1R E provável Que seja essencial Pará sarcomas OS dos Tecidos moles Bem. Tal Como anteriormente referido, embora como Mutações IGF1R São distintamente incomuns em Tumores, polimorfismos existem Genéticos em genes codificam that parágrafo IGF-1 e IGFBP-3 [27]. Elevada Expressão de IGF-1R foi Ligado a amplificação do IGF1R, O Que ocorre raramente nenhum tipo Selvagem (WT) Tumores estromais gastrointestinais (GIST) Que carecem de Mutações do receptor de c-kit de prototípicos ganho-de-Função [22], mas a sobre-Expressão e a norma eM pediátricos GIST WT, MESMO na ausencia de Tais acontecimentos de amplificação [86]. AINDA E MUITO CEDO Pará PREVER A Partir de Ensaios Clínicos EM Curso that subtipos de sarcoma acabará POR Beneficiári Os Mais de IGF-1R segmentação, Como Respostas Clínicas inesperadas ocorreram EM VÁRIOS subtipos Diferentes (Tumores fibrosos, Por Exemplo, Solitarios, lipossarcoma, e Outros ).

4. Mecanismos Resistência à terapia de IGF-1R-Alvo

De: Não obstante hum claro Benefício observado em hum Pequeno subconjunto dos patients Tratados com o agente Único antagonistas de IGF-1R, o Entusiasmo PARA O agente Único IGF-1R segmentação diminuiu e Mais Ativo UO o Desenvolvimento de Ensaios Clínicos Tem evoluído de USAR terapias IGF-1R -alvo juntos com OUTRAS PESSOAS Que superem OS MECANISMOS previstos de resistência. E Claro Que OS MECANISMOS de resistência si Só were parcialmente enumeradas e, Como discutido anteriormente, Que provavelmente variar de hum tipo de Câncer Para O Outro, Sujeito Ao Condutor oncogénica predominante (Tabela 1).

Possíveis MECANISMOS de resistência PODEM Ser conceitualmente Agrupados POR Duas Grandes Categorias:

Independência primário da ACTIVAÇÃO de IGF-1R, presumivelmente atraves de Uma Miríade de vias Que São desviados de IGF-1R (Receptores Ligados OU SEJA, um Montante da membrana de plasma, incluíndo OS RTKs Alternativos e Combinações dos Receptores Híbridos, that also activam Grb2 , Sos UO IRS-1) UO Moléculas a jusante, capazes de auto intrínseca -activation de MAPK e AKT / mTOR.

No Que Diz Respeito à Primeira categoria, or Resistencia, um diafonía ATRAVES RTK alternativa OU sinalizadores de transmembrana NÃO receptoras (Por Exemplo, integrinas) potencialmente poderia contornar a necessidade Para a Sinalização de IGF-1R. Além Disso um EGFR, PDGF-β [93], o NGF-R [10], e uma Expressão de HER2 [94], Alguns sarcomas were Results Display Resultados parágrafo expressar c-kit [93, 94]. desligamento da fosforilação do receptor de c-kit de Imatinib induzida POR conduz a Uma Redução de 20-30% na proliferação de Células EWS e suprimiu O Crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto, AINDA Que em doses 20 vezes Mais Elevadas fazer that o Utilizado Pará o Tratamento de Tumores estromais gastrintestinais (18-22 ^ M) [93, 95]. PoDE Ser Utilizado Sozinho, Menos do Que 5% dos patients EWS alcançar Uma RESPOSTA parcial Ao imatinib-agente Único (440 mg / m 2 / dia) [96]. Dasatinib, um inibidor de multi-Alvo tirosina cinase (TKI) do c-kit e o PDGF-β also demonstrou Actividade, Novamente em concentrações Elevadas [97]. Tendo em Conta OS antagonistas parciais sobreposição de IGF-1R e c-Kit OU Inibidores da tirosina quinase PDGF-β (that predominantemente suprimir MAPK), PODE-SE Supor Que o c-kit UO PDGF-P-Regulação e Um Mecanismo potencial de Resistência Ao IGF-1R. A sinergia observada in vitro Entre Pequenas Moléculas antagonistas do IGF-1R (Como NVP-ADW742 UO NVP-AEW541) e imatinib, atraves de MECANISMOS apoptóticos, suporta ESSA hipótese, embora, a Nosso Conhecimento, secundário-Regulação Desses Receptores em IGF Células Resistentes –1R TEM AINDA de Ser demonstrado [98].

No Que Diz Respeito à Segunda categoria de resistência de IGF-1R, contra-reguladora Complexo Ciclos nenhum circuito autócrino de IGF-1R, incluíndo Receptores OS, ligandos, Proteínas e ligação-, PODEM Estar envolvidos. Um Exemplo E o ciclo autoregulatory Entre Mdm2 e p53. Froment et ai. relataram Que a Mdm2, um antagonista da proteína de p53, Ligar-se PODEM físicamente IGF-1R e Alvo Para um induzida POR ubiquitinação Independente Degradação de p53 [102, 103]. Curiosamente, enquanto Que fazer tipo Selvagem de p53 regula negativamente a Transcrição de IGF-1R nenhum Nível do promotor, o mutante p53 induzido o Efeito Contrário em Células de osteossarcoma e rabdomiosarcoma. Uma vez that Mutações de p53 São observadas em Menos do Que 5% Tumores de EWS Primarios [104], mantém-se a determinar se o mutante de p53 induzida POR sobre-Regulação de IGF-1R Existe Como hum Mecanismo de resistência PARA O IGF -1R terapia-Alvo.

No Relatório Mais recente e abrangente dos MECANISMOS de resistência IGF-1R de USAR um Caracterização genética e proteómica, Helman Comparação sarcoma e neuroblastoma Células sensíveis OS BMS-536924-Resistentes Pará, identificando ASSIM subconjuntos de genes e Proteínas Que se correlacionaram significativamente com a de novo uma Sensibilidade de drogas. Embora Membros OS da Família IGF-1R NÃO atingiu significância Estatística parágrafo Uma Inclusão priori Dentro Desses subgrupos, Elevada de IGF-1R, Os níveis de IGF-1, OU IGF-2 pressagiava Sensibilidade Ao Passo Que como IGFBPs Elevadas de 3 e 6 ERAM Mais Elevados em Linhas de Células Resistentes. Inesperadamente, uma Combinação de IGF-1 e IGF-2 em hum Único modelo foi melhor fazê Que QUALQUÉR hum USADO Sozinho à Previsão da RESPOSTA, sugerindo hum papel activo parágrafo Ambos OS ligandos de Sinalização de IGF-1R. Embora hum Efeito mediado IGF-2-podera intuitivo NÃO ser, Uma Vez Que o IGF-2 TEM Vinte vezes Menos Afinidade PARA O IGF-1R, foi recentemente relatado that malignidades PODE MUDAR A SUA Dependência da paradigmático IGF-1 estimulada POR IGF 1R via, em vez de um um estimuladas IGF-2-que Sobre a idade receptor o híbrido de IGF-1R / IR-α Já mencionado [107].

Como sugerido anteriormente, dada a CAPACIDADE de estoma Associado a hum tumor a segregar o IGF-1 OU IGF-2 e Os lacetes parácrinos TAMBÉM PODE afectar a eficacia do IGF-1R terapia-Alvo. Gorlick, Houghton, e Outros relataram Relativa insensibilidade Ao IGF-1R UO terapias segmentados POR mTOR in vitro em Comparação com OS modelos de xenoenxertos de tumor de Tipos semelhantes, that APOIA A Nossa hipótese de that OS MECANISMOS extracelulares de resistência São IMPORTANTES [108] . tumor Desde rebrota (APOS uma inicial RESPOSTA) E UMA Ocorrência Quase em universal modelos de xenotransplante (supostamente com uma Continuação downregulation IGF-1R e p-Akt mantido) [108] e OS PACIENTES Tratados com o agente Único IGF-1R terapias direcionadas à de dados, um novo Abordagem TEM de PROCURAR Evitar NÃO Só o IGF-1R de Sinalização, mas also o Mecanismo de Câncer de tipo Específico de resistência (s), Bem.

Embora MUITOS dos MECANISMOS de resistência do IGF-1R descritos Acima referem-se a sarcomas, OS MECANISMOS principais de resistência PODE Ser Encontrado em Todo o espectro de Diferentes Tipos de Câncer. Em OUTRAS ocasiões, o Mecanismo (s) de resistência São Únicos e Específicos parágrafo como Características indivíduos that distinguem hum Câncer de Outra, do conforme identificado parágrafo OS Tipos de Câncer Mais Comuns Dentro Tabela 1.

5. Luta contra o IGF-1R Resistance: Segmentação dupla and Beyond

MESMO Antes de OS MECANISMOS precisos de agente Único IGF-1R Sucesso, E em Alguns Casos de falha, São minuciosamente examinados, um Número limitado de Estudos pré-Clínicos e Clínicos de fase na Maior parte Cedo começaram a avaliar a Segurança e eficacia fazer duplo direcionamento de IGF 1R e Os Objectivos secundarios putativos suspeitos de permitir Que a Resistência adquirida IGF-1R (Tabela 2). Em paralelo com OS MECANISMOS definidos de resistência realçado Acima, terapia multi-Alvo PODE alvejar Componentes principais intrínsecas A Família dos Receptores de IGF-1R (Receptores de SO, ligandos, or IGFBPs) em Varias Combinações OU extrínsecos.

Um Exemplo de segmentação intrínseca inclui MEDI-573, um duplo do IGF-1/2-Alvo de Anticorpos neutralizantes, Evitar Que PODEM, teoricamente, um ACTIVAÇÃO de Ambos o IGF-1R e o IGF-1R IR-A / Os Receptores Híbridos. Similar com Efeito, Inibidores de Pequenas Moléculas de IR e IGF-1R, Como OSI-906, geraram Entusiasmo significativo, dado RELATOS DE RESPOSTA Clínica [109 -111]. Embora NÃO EM Ensaios Clínicos, não entanto, Uma Outra Abordagem Combina Dois Anticorpos Que Tem Como Alvo em Conjunto epítopos Diferentes Dentro dos LOCAIS de IGF-1R [112] de Ligação Ao Ligando. Cada Uma destas Estratégias terapéuticas oferecem parágrafo inibir a Função de IGF-1R Ao MESMO ritmo impedir um diafonía RI-compensatória mediada inerente IV-A e Seu emparelhamento com IGF-1R [88]. Considerando that Ambos OS ligandos de IGF-1 e IGF-2 Ligar e Activar o IGF-1R EO Receptores IGF-1R / IR-A Híbridos, a supressão Adicional de IGF-2, PODEM limitar sem Oposição IV-A Sinalização [113] . Dado o aumento da Expressão de IV-A em Tecidos neoplásicos e preferencial afectar Mediante Sinalização mitogénica induzida cabelo IGF, em Oposição a IV-B, that exerce Uma Maior Influência Sobre a hemostasia glicose Dentro de Fígado normal, músculo e Gordura, PODE-SE Conseguir atingir APENAS IGF-1R ea oncogénica de IV-a variante de splicing, minimizando hiperglicemia e Efeitos secundarios indesejáveis ​​Associados com Regulada parágrafo Baixo de IV-B. Na Prática, não entanto, ESTA hipótese permanece um Ser Comprovada e, parágrafo O Nosso Conhecimento, Não Há Inibidores selectivos de IV-A. Dado Que OS níveis Elevados de IGF-1 no plasma e insulina ocorrer Como respectivos MECANISMOS de retorno induzidas atraves de direccionamento selectivo de IGF-1R e de para fora do Alvo Efeitos Sobre IV-B, PODE Ser Necessário Para atingir Ambos OS ligandos de IGF, insulina, IGF-1R, tanto híbrido Tipos de Receptores, e IR-a em uníssono a ter o Maior Impacto clínico, evitando como consequencias NÃO intencionais farmacodinâmicos. Finalmente, na Medida em that a insulina PODE PROMOVER IV-A mediadas Efeitos oncogénicos, PODE-SE Supor o Seu USO PARA O Tratamento de hiperglicemia iatrogénica DEVE evitado Ser em Doentes Portadores fazer malignidades accionados IGF-1R when existem OUTRAS opções farmacológicas.

E Claro Que Um certo Número de Estudos pré-Clínicos e Clínicos utilizam Uma Abordagem dupla-direccionamento Destinado a IGF-1R e RTKs de iniciação da cascata extrínseca OU Mediadores a jusante. Co-Alvo c-kit e IGF-1R Parece Ser sinérgica em Células de Câncer de pulmão de Pequenas Células (CPPC) [114] EWS e. Um novo inibidor de molécula Pequena da Tríade de IGF-1R / IR / ALK, GSK1838705A, demonstrou Actividade anti-tumoral em modelos de tumor Humanos e devem Ajudar a elucidar a Relação de ACTIVAÇÃO da via de IGF-1R em ALK-Positivos Tumores observados Dentro de subtipos de NSCLC, linfoma, e sarcoma [115]. E Vários Fase I / II Ensaios Investigando co-alvo mTOR / IGF-1R APENAS ter SIDO concluída; everolimus / figitumumab [116] e cixutumumab / temsirolimus (Naing, Comunicação Pessoal), e ganitumab / rapamicina esta no horizonte [117].

Certamente em relaçao Ao Câncer de pulmão, próstata e cólon, Que dependem, em parte, EGFR Sinalização Para O Crescimento do tumor e Sobrevivência, duplo direcionamento de IGF-1R e EGFR TEM atraído Muito Interesse, dado o Fato de Que a inibição recíproca de hum TKU cancros não epitelial, MUITAS vezes aumenta a Expressão da Outra. Os Anticorpos biespecíficos capazes de se Ligar tanto IGF-1R e EGFR São submetidos a Investigação [118] e numerosos Estudos TEM combinado terapias IGF-1R-Alvo com OS Outros contra o EGFR [118 -121]. Tal Interferência RTK also foi observado PARA O receptor de EGF humano 2 (HER2), o Alvo de trastuzumab não Cancro da mama, e Estudos pré-CLINICOS indicam sinergia com dupla IGF-1R / HER2 segmentação [122, 123]. Finalmente, crosstalk significativa Entre IGF-1R e o receptor de andrógeno em cancros da próstata [50, 124] receptor Ou de estrógeno em Cancro de Mama [125 -129] observado foi, embora ESTA Combinação continua a Ser validado clinicamente. Claro, MUITOS ESTUDOS Pré-Clínicos, e Alguns Clínicos, avaliou o papel dos antagonistas de IGF-1R em Combinação com quimioterapia citotóxica tradicional. No entanto, este ASSUNTO ESTÁ Além do escopo Revisão Desta.

6. CONCLUSÕES

Figura 1. Proteínas chave e Estados de fosforilação Necessários Para a Sinalização do IGF-1R, mostrado esquematicamente (A) e com uma descrição completa do Efeito potencial de Cada proteína (B). Apesar de existirem varias vias a jusante, incluíndo Vários de MAPK e AKT / mTOR São Críticas Para um celular proliferação, a diferenciação, a Síntese de Proteínas, a Sobrevivência de Células, e metabolismo.

Figura 1. Proteínas chave e Estados de fosforilação Necessários Para a Sinalização do IGF-1R, mostrado esquematicamente (A) e com uma descrição completa do Efeito potencial de Cada proteína (B). Apesar de existirem varias vias a jusante, incluíndo Vários de MAPK e AKT / mTOR São Críticas Para um celular proliferação, a diferenciação, a Síntese de Proteínas, a Sobrevivência de Células, e metabolismo.

Tabela 1. Mecanismos de resistência à terapia de IGF-1R-Alvo.

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